02 / HOLOBIONT THEORY

비정상 소통을
정상 소통으로 되돌리는 물질

식물과 식물 속 유익균이 대화하며 만드는 작은 신호 물질, External miRNA. 개발자가 찾은 미래 의학의 핵심 물질입니다. 핵심은 누가, 어떻게 대량으로 만드느냐 — 누가는 Vital Probiotics, 어떻게는 VPMI입니다.

쉽게 말씀드리면

miRNA는 유전자가 언제 얼마나 쓰일지 조절하는 작은 RNA입니다. 세포는 miRNA를 작은 소포(엑소좀)에 담아 다른 세포로 보내며(Nature Cell Biology, 2007), 암에서는 miRNA의 조절이 무너진 경우가 일찍부터 보고되었습니다(PNAS, 2002).

저는 세포 안에서 같은 종끼리 작용하는 miRNA를 InCell miRNA, 생물 종 사이를 건너 작용하는 대칭적 구조의 miRNA를 External miRNA라 구분해 불렀습니다. 화학물질과 염도가 없는 어린 식물체 안의 식물체 유산균은 숙주와 유전적 상관관계를 맺기 위해 신호 물질로 External miRNA를 만들어 보낸다는 것을 자체 실험으로 확인했습니다.

External miRNA는 본래 정상적인 세포 사이의 소통을 위한 물질이므로, 비정상적인 소통을 정상적인 소통으로 되돌릴 수 있다고 저는 봅니다. 그리고 식물체 유산균(L. plantarum)이 만드는 천연 항균 물질 Plantaricin이 해로운 미생물을 막습니다. 두 물질군, 두 방어 기전입니다.

두 개의 방패
두 개의 방패External miRNA는 RNA 바이러스와 세포의 오류에, Plantaricin은 해로운 세균에. GRBM 안에서 함께 만들어집니다.

TWO KINDS OF miRNA

InCell miRNA와
External miRNA

개발자의 miRNA 분류 체계
구분 InCell miRNA External miRNA
역할 세포 내 조절, 주로 동종 생명체에서 작용 세포 간·종 간 소통, 이종 생명체 사이를 이동 (Cross-Kingdom)
구조 3차 구조 단순하고 대칭적인 2차 구조
지속성 상대적으로 짧음 더 긴 지속성 (개발자 추정 최대 약 38년)
만드는 주체 수많은 세포가 자기 생존에 유리한 환경을 만들기 위해 생성 식물체 유산균(ELAB) — 그리고 이를 진화시킨 Vital Probiotics
연구 관점 바이오마커 중심 (일반 학계 연구) GRBM의 핵심 물질 · 미래 의학의 핵심

일반 유산균에서는 나타나지 않지만, 식물체 유산균의 상리공생 과정에서는 External miRNA가 미약하게나마 나타납니다. 저는 이를 산업화하기 위해 ELAB를 진화시킨 Vital Probiotics라는 개념을 만들었고, Vital Probiotics는 훨씬 더 강력하고 풍부하게 유전물질을 만들어 Metabolome을 형성합니다. 이렇게 만들어진 miRNA를 'VP generated Ex-miRNA'라 부르며, 이를 만드는 기술이 VPMI이고 그 결과물이 Green Red BIO Metabolome입니다.

FOUR FUNCTIONS · DEVELOPER'S THEORY

개발자가 이론화한
네 가지 기능

손상된 DNA의 복구
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손상된 DNA의 복구

DNA 복구 기작을 통해 암세포가 정상 세포로 돌아가도록 이끄는 방향

세포벽의 복구
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세포벽의 복구

세포벽 복구 기작을 통해 노화된 세포를 재생하는 방향

텔로미어의 연장
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텔로미어의 연장

텔로머레이스 역활성 기작을 통해 텔로미어의 길이를 늘리는 방향

RNA 바이러스의 무력화
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RNA 바이러스의 무력화

RNA 바이러스와의 유전 정보 교환 기작을 통해 바이러스를 무력화하는 방향

네 가지 기능은 개발자가 세운 이론과 관찰이며, 각 기능은 시험계·표적별로 하나씩 검증해 나갈 연구 과제입니다.

누가 만드는가 — Vital Probiotics
어떻게 만드는가 — VPMI

자연이 만든 External miRNA를 대량으로 만드는 공정이 결정적입니다. 합성 miRNA를 약으로 만들어 전달하는 일은 쉽지 않아, 첫 임상이 면역 관련 부작용으로 조기 종료되기도 했습니다(British Journal of Cancer, 2020).

더 보기접기세포 밖에서 External miRNA가 안정한 이유, 학계의 관련 연구, Plantaricin

세포 밖에서 External miRNA가 보존되는 원리

세포외 miRNA의 안정성은 세포외소포체(EV)뿐 아니라 주변 대사물질 환경(짧은사슬지방산, 복합 유기산)과 분자 자체의 대칭적 구조에 의해 함께 결정됩니다. GRBM의 복합 유기산 매트릭스와 External miRNA의 대칭 구조가 바로 그 조건에 해당한다고 저는 봅니다.

External miRNA를 지키는 네 가지 조건
조건 작동 원리
짧은사슬지방산(SCFA)의 완충 아세트산·프로피온산 등 저분자 지방산이 약한 양친매성 미세환경을 만들어, 음전하를 띤 miRNA 골격과 분해 효소(RNase)의 직접 접근을 막습니다
복합 유기산의 킬레이션과 산성 pH 시트르산·말산 등은 RNase 활성에 필요한 2가 금속이온을 붙잡고, 약산성 환경은 분해 효소의 활성 구조를 억제합니다. miRNA 자체는 약산성에서 비교적 강한 내성을 보입니다
2차 구조의 대칭성 대칭적인 염기쌍일수록 수소 결합과 염기 적층이 극대화되고, 단일가닥 특이적 분해 효소의 절단 부위 노출이 줄어 열역학적으로 안정합니다
단백질 복합체와의 협동 Argonaute(Ago2)나 HDL에 결합해 방출되는 miRNA 복합체가 해리되지 않도록, 유기산과 대칭 구조가 함께 보호합니다

학계에서 보고되는 세포외 miRNA의 기능

  • Toll-like 수용체(TLR) 직접 결합을 통한 선천 면역 신호 유도
  • 지방 조직·간·근육 사이에서 엑소좀 miRNA가 인슐린 감수성과 지질 대사를 전신 수준에서 재조정
  • 줄기세포의 분화 방향, 자가 재생 능력, 노화 속도를 조절하는 환경적 신호 인자
  • 엑소좀 매개 miRNA의 혈액–뇌 장벽(BBB) 통과와 신경염증·시냅스 가소성 조절
  • 식물(생강·포도·인삼 등) 유래 세포외소포체의 miRNA가 장내 미생물과 염증 반응을 조절한다는 크로스킹덤 연구
  • 식물 유래 유산균(L. plantarum 등)의 소포체 속 저분자 RNA가 장 장벽 강화와 면역 조절에 기여한다는 연구

식물체와 식물 유산균이 공생하는 환경에서 두 시스템의 상호작용으로 만들어지는 'External miRNA 복합체'의 인체 대사 조절 효과는, 식물 엑소좀 miRNA 연구와 유산균 소포체 연구라는 두 영역이 융합되는 최신 연구 흐름과 맞닿아 있습니다. 한편 식물 miRNA의 경구 전달에는 재현성 논쟁이 있어(Cell Research, 2012; Nature Biotechnology, 2013), GRBM의 인체 내 전달과 작용은 별도로 입증해 나갈 과제입니다.

Plantaricin — 또 하나의 방패

Plantaricin은 Lactobacillus plantarum 등 식물체 유산균이 만드는 박테리오신 계열의 천연 항균 펩타이드입니다. 그람 양성 유해균을 정밀하게 겨냥하면서 유익균에는 영향을 주지 않으며, 내성이 잘 생기지 않는 방식으로 작용합니다. GRBM 분획 안에서의 동정, 함량, 조건별 활성을 확인하는 것이 다음 연구 단계입니다.

External miRNA 후속 검증 과제

  • miRNA 종류서열과 기원의 동정
  • 공급원식물·균주·공정 조건별 비교
  • 정제 방식고형물층에서의 분리·정제
  • 사용 경로경구·국소·약침 등 경로별 평가
  • 표적 세포세포 종류별 작용과 선택성
  • 용량과 안전성용량–반응, 독성, 면역 반응
  • 비교 실험대조군과 반복 실험으로 재현성 확인

학계 문헌: 엑소좀을 통한 miRNA 전달(Nature Cell Biology, 2007), 만성 림프구성 백혈병의 miR15·16 결손(PNAS, 2002), 합성 miR-34a 1상 연구(British Journal of Cancer, 2020), 식물 miRNA 경구 전달 논쟁(Cell Research, 2012; Nature Biotechnology, 2013). 분류와 기능 이론: 출처: 개발자(남우영)의 연구.

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